Déficit de testosterona en varón infértil o subfértil

La espermatogénesis es un proceso bien definido, complejo, largo y muy ordenado de división y diferenciación celular, que se encuentra bajo regulación de señales endocrinas (GnRH, LH, Inhibina y FSH); paracrinas, derivadas de la interrelación entre los distintos tipos de células de los túbulos y del intersticio (incluso vía yuxtacrina); y de señales autocrinas, de autocomunicación de una célula consigo misma. En todo este proceso la testosterona juega un papel fundamental. La testosterona en el interior del túbulo testicular alcanza concentraciones 100 veces mayores que la testosterona circulante en torrente sanguíneo.

Desde un punto de vista reproductivo podemos encontrar dos escenarios completamente diferentes relacionados con un Síndrome de Déficit de Testosterona (SDT) que darán lugar a un resultado clínico final similar: la dificultad para tener hijos del varón. Por un lado la presencia de un hipogonadismo, que requiere un manejo diferente en función de la prioridad clínica y los deseos de descendencia del paciente y su pareja.

Por otro la situación inversa, la de un paciente que requiere o ya está en tratamiento con testosterona.
Cuando la prioridad clínica del paciente es la fertilidad, en pacientes con hipogonadismo hipogonadotropo, el
tratamiento para restaurar una espermatogenesis normal requiere la administración exógena de gonadotropinas.
El tratamiento debe ser prolongado, con una duración de al menos 12-18 meses. En el 95% de los casos se va
a obtener una respuesta favorable, entendiendo como tal la aparición de espermatozoides en el eyaculado,
consecuencia del restablecimiento de la espermatogénesis.

Papel de la testosterona en la reproducción masculina

La espermatogénesis es un proceso bien definido, complejo, largo y muy ordenado de división y diferenciación celular, que se encuentra bajo regulación de señales endocrinas (GnRH, LH, Inhibina
y FSH); paracrinas, derivadas de la interrelación entre los distintos tipos de células de los túbulos y
del intersticio (incluso vía yuxtacrina); y de señales autocrinas, de autocomunicación de una célula consigo
misma. En todo este proceso la testosterona juega un papel fundamental.

Regulación testicular:

• Células de Sertoli
La testosterona en el interior del túbulo testicular alcanza concentraciones 100 veces mayores que la testosterona circulante en torrente sanguíneo. Esto se logra gracias a que las células de Sertoli producen la proteína trasportadora de andrógenos (ABP), una sustancia capaz de unirse a testosterona y DHT con gran afinidad. La ABP actúa como transportadora a través de la barrera hematotesticular e introduce en el interior del túbulo seminífero las grandes cantidades de testosterona necesarias para la espermatogénesis.
La ABP es el análogo intratesticular de la proteína plasmática SHBG. Para la síntesis inicial de la ABP es necesaria la presencia de FSH, pero el nivel puede mantenerse por las altas concentraciones de andrógenos alcanzadas tras la inducción. Este mecanismo permite mantener altas concentraciones locales de testosterona en el túbulo seminífero y en el epidídimo, estabilizando las fluctuaciones de la secreción de esta hormona por las células de Leydig. El complejo ABP-DHT actúa incrementando la eficacia del proceso meiótico, estimulando los últimos pasos de la maduración de la espermátide e interviniendo, aunque menos, en la fase proliferativa del desarrollo de las espermatogonias. No deja de ser curioso que la testosterona, responsable de la espermatogénesis, actúe de forma indirecta sobre las células germinales ya que éstas no poseen receptores androgénicos, mientras que si los presentan las células de Sertoli, de Leydig, mioides peritubulares y de arteriolas. Hay evidencias de que los andrógenos en las células germinales actúan mediante acción no genómica. La testosterona provoca respuestas a través de mensajeros secundarios, tales como el AMPc, y señalizando rutas diferentes a la transcripción clásica mediada
por los receptores androgénicos.

• Células de Leydig, mioides y de Sertoli

Las células mioides, responsables de la contractibidad del tubo seminífero sintetizan, bajo la acción de la testosterona, la proteína moduladora de la célula de Sertoli (P-Mod-S), cuyo papel es de mediadora entre el estroma y el epitelio germinal, regulando a nivel local la espermatogénesis.
La regulación de expresión génica en células germinales masculinas ocurre primero en el nivel de transcripción, después en el nivel de traducción, y a partir de entonces en el nivel post-translación.
Y transcurre en tres niveles concentricos: una regulación intrínseca de las propias células germinales, una regulación interactiva entre células germinales y vecinas, y una regulación extrínseca modulada por
hormonas esteroideas.
En la regulación extrínsecalas hormonas esteroideas (andrógenos y estrógenos) y sus receptores, actúan a través de tres rutas:

a) Activación directa de genes mediante factores de transcripción, cuya actividad es hormono-dependiente.
b) Respuesta transcripcional secundaria a través de la activación de factores transcriptores hormono-dependientes
c) Respuesta transcripcional independiente (no clásica) a la inducción hormonal .

Por último, en los últimos años, el incremento de estudios sobre la apoptosis, tanto en modelos con roedores como con ratones mutantes (knock-out) han permitido conocer el papel de las hormonas FSH y Testosterona en estos procesos de apoptosis; Más como factores de supervivencia en la regulación de la ruta específica de genes y proteínas apoptóticos, que en la proliferación.
La FSH y la testosterona presentan acciones antiapoptóticas e inhibitorias. Así, bajo cultivo, en ausencia de suero y testosterona, las tasas de apoptosis en los túbulos seminíferos humanos aparecen incrementadas. La adición de testosterona inhibió la apoptosis de las células de Sertoli, potenció la acción estimuladora de la FSH en las células germinales premeióticas y estimuló la espermiogénesis, mientras que la FSH inhibió la diferenciación de espermátida.
La FSH estimula la espermiogénesis temprana (espermátidas redondas tempranas a espermátidas redondas tardías) y espermiogénesis media (espermátidas redondas tardías a espermátidas elongándose tempranas). Por el contrario, la testosterona potencia los efectos de la FSH en la espermiogénesis temprana y media, y estimula los pasos finales de la maduración espermiogenica.

Aspectos clínicos

Desde un punto de vista reproductivo podemos encontrar dos escenarios completamente diferentes
relacionados con un Síndrome de Déficit de Testosterona (SDT) que darán lugar a un resultado clínico final similar: la dificultad para tener hijos del varón. Por un lado la presencia de un hipogonadismo, que requiere un manejo diferente en función de la prioridad clínica y los deseos de descendencia del paciente y su pareja. Por otro la situación inversa, la de un paciente que requiere o ya está en tratamiento con testosterona.

  • Hipogonadismo:
    La primera situación clínica viene derivada del propio Hipogonadismo o SDT. Podemos encontrar un déficit primario de testosterona, o Hipogonadismo Primario (HP), como el caso expuesto; o un déficit secundario, en un varón con niveles previos normales, que podemos llamar Hipogonadismo Secundario (HS), y que se asemejaría más a la situación de Hipogonadismo de inicio tardío (LOH). El déficit de testosterona se expresa clínicamente en el adulto a nivel sexual por una falta de deseo o interés por el sexo, con ausencia de fantasías y pensamientos eróticos, disminución de la frecuencia de relaciones sexuales y cierto grado de disfunción
    eréctil. La eyaculación puede verse afectada, expresando hipospermia, aspermia o aneyaculación. Por otro lado, el hipogonadismo afecta también a la fertilidad por daño a la espermatogénesis y la espermiogénesis.
    Cuando la prioridad clínica del paciente esla fertilidad el tratamiento y manejo del hipogonadismo debe contemplar previamente un estudio del eje hipotálamo-hipofisario para determinar si estamos ante un hipogonadismo hiper- hipo- o normo-gonadotrópico.

Algunos hombres con síntomas de hipogonadismo muestran bajas concentraciones séricas de testosterona,
con valores bajos o inapropiadamente normales de LH y FSH. Esta situación de hipogonadismo
hipogonadotrópico o secundario puede ser congénita o adquirida y es resultado de la lesión funcional de la
glándula hipofisaria o de un defecto de la síntesis de GnRH hipotalámico. La prueba de estimulación con GnRH evalúa la reserva funcional hipofisaria y se utiliza para confirmar la sospecha de hipogonadismohipogonadotrópico y precisar su origen.

Tratamiento del hipogonadismo hipogonadotropo

En estos pacientes el tratamiento para restaurar una espermatogenesis normal requiere la administración exógena de gonadotropinas. El tratamiento debe ser prolongado, con una duración de al menos 12-18 meses. En el 95% de los casos se va a obtener una respuesta favorable, entendiendo como tal a la aparición de espermatozoides en el eyaculado, consecuencia del restablecimiento de la espermatogenesis. En el 45-90% de los casos se van a conseguir concentraciones seminales > 1,5 Millones /ml.

Existen distintas formas de administración:

• Administración de HCG (con actividad semejante a la LH) y HMG (con actividad semejante a la FSH)
• Administración de FSH y LH: pura, ultrapura o recombinante: El tratamiento se inicia con una dosis de
1000 – 2000 UI de LH IM 3 veces por semana durante varios meses (hasta alcanzar unos valores normales de testosterona); en ese momento se introduce el tratamiento simultáneo con FSH a una dosis de 75 UI IM 3 veces a la semana. Se monitoriza el seminograma hasta lograr recuperar espermatozoides del eyaculado, que se utilizarán para un tratamiento de FIV-ICSI.
• Administración pulsátil de análogos GnRH: se administran pulsos de 1,5 a 10 ng por Kg de peso cada 90-120 minutos mediante la utilización de una bomba de infusión subcutánea. Este tipo de terapia, debido a su complejidad, elevado coste y reducida experiencia, debe reservarse para casos muy seleccionados

La respuesta al estímulo hormonal va a depender de varios factores, tales como:

• Edad a la que aparece el HH: tienen peor pronóstico las formas congénitas o aquellas que aparecen antes del desarrollo puberal.
• Volumen testicular en el momento de iniciar el tratamiento hormonal: peor pronóstico cuanto menor sea el volumen testicular.
• Existencia de una criptorquidia asociada, factor de mal pronóstico.
• Concentración basal de inhibina B. Peor pronóstico cuanto menor sea esta concentración
• Severidad del déficit hormonal, peor pronóstico cuanto mayor sea este déficit.
• Índice de masa corporal, con peor pronóstico cuanto mayor sea éste.

Después de conseguir el objetivo reproductivo la función sexual puede mejorarse y mantenerse mediante un tratamiento hormonal sustitutivo con testosterona exógena. La administración de gel de testosterona diario, parches de testosterona o inyecciones cada 2-3 meses de undecanoato de testosterona logrará restablecer la función sexual, unas erecciones de calidad y una libido normales.

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