Esteres de esteroides anabolicos ,por bill roberts

Título: Ésteres de esteróides anabólicos
Autor: Bill Roberts
Tema: Anabolizantes
Adicionado: 29/09/2007

Esteres de esteróides anabólicos

Con este artículo no se pretende sustituir el concejo u opinión de un prefesional de la salud. Consulte con un medico antes de tomar cualquier medicamento.
Los esteroides anabólicos inyectables estan normalmente disponibles como ésteres. A una droga en su forma original le puede faltar ciertas propiedades que son deseables, por ejemplo, buena solubilidad en aceite o gordura. Puede haber una parte de la molécula a la cual se le puede agregar un grupo químico para dar a la molécula nuevas propiedades deseadas, pero de tal modo que, con el transcurso del tiempo en el cuerpo, la modificación sea removida, y la molécula original restablecida.
Si la molecula modificada no es activa, necesitando ser convertida de nuevo a la droga original, entonces se trata de una prodroga. Esteroides anabólicos como el cipionato de testosterona y el decanoato de nandrolona son prodrogas. Como los esteres de esteroides anabolicos son frecuentemente utilizados en fisicoculturismo nosotros los examinaremos de cerca.
En una posición particular (nº 17) todos los esteroides anabolicos tienen un grupo hidroxi, oxígeno e hidrógeno, representado por OH. Esto puede ser substituido por un grupo de ésteres: por ejemplo, propionato (OOCCH2CH3). La sustitución resulta en una mejoría de la solubilidad en aceites y reducción de la solubilidad en agua, ambos utilizados por razones que serán discutidas.

Como los esteres difieren en estructura?
En tanto, un real orden de nombres existe y hace el asunto complicado, la diferencia principal entre ésteres es simplemente el número de átomos de carbono. Propionato, mostrado arriba, tiene tres carbonos, considerando el acetato que tiene dos, el isobutirato cuatro, el enantato tiene siete, el cipionato tiene ocho, y el decanoato diez. En algunos casos hay ésteres mas comunes, como el ciclohexilmetilcarbonato (usado en el Parabolan) que tiene ocho carbonos y un oxígeno más que los esteres anteriores

Como los esteres cambian las propriedades físicas de los esteroides?
La testosterona, nandrolona y otros esteroides anabolicos tienen solubillidad pobre en agua y aceite. La estererificación mejora la solubilidad en aceite. Esto habilita dosis útiles de tal vez 100 mg o mas por cc. Pero mas carbonos que tenga el ester, mas baja se hace la solubillidad en agua, y mas alta se hace el coeficiente de partición (relación en lipido y solubilidad en agua). Si el coeficiente de partición es alto, en cualquier momento, una proporción alta de la prodroga se disuelve en aceite o gordura del cuerpo y sólo una pequeña se disuelve en agua.
Esto es importante. Si la testosterona fue colocada en una solucion de aceite, muy facilmente se transfiere al agua de la sangre. El resultado es, un salto súbito en los niveles de testosterona que luego caen. Serían necesarios inyecciones por lo menos dos veces por dia, y tal vez con aumento de la frecuencia. Mejorando la solubilidad en el aceite y disminuyendo la solubilidad en agua se reduce la velocidad de ste transferencia, y se extiende la vida media de la droga a varios dias o mas. El número de carbonos también tiene un efecto pequeño en la reduccion de la proporcion de la droga “patron” en el peso total. Por ejemplo, se necesitarián 344 mg de propionato de testosterona, o 401 mg de enantato de testosterona para obtener la misma cantidad resultante de una suspención de 288 mg de testosterona.

¿Cómo los ésteres son convertidos de nuevo a la droga patrón?

El vínculo del éster es facilmente roto cuando se dan las condiciones correctas. Si la molécula es disuelta en agua, esto puedo suceder por una simple reaccion química, en tanto se acopla la droga patrón con un acido carboxilico. Por ejemplo, si el esteroide usado es el propionato de testosterona, entonces son liberados testosterona y ácido propanoico. Los ácidos carboxilicos en cantidades razonables son seguros y naturales en el cuerpo.
No se debe imaginar que éstos ácidos son fuertes porque no lo son: ellos son ácidos en el mismo sentido como lo son, por ejemplo, la vitamina C o el ácido láctico. Ademas de eso, la cantidad de ácido carboxilico presente en cualquier momento es extremadamente baja.

Los ácidos carboxilicos no tienen actividades de interés. Una vez que el grupo de esteres es alejado, ya cumplieron su trabajo, y la droga patrón actúa de forma normal.
Además de la hidrólisis descripta arriba, los ésteres pueden ser removidos atraves de enzimas en la sangre llamadas esterases, igualmente todavía la agua es necesaria para la reacción. La mayor cantidad de reacciones de hidrólisis ocurren con ayuda de estas enzimas o por reacciones no específicas con proteinas. Estas reacciones no pueden ocurrir mientras el esteroide esterificado esté disuelto en gordura, se encuentra protegido de reacciones de hidrólisis, y así sirven como un depósito para la droga, en ese medio tiempo extienden la duración de su acción.

¿Qué significa el coeficiente de partición?
Las diferencias en los coeficientes de partición parecen responder casi completamente a las diferencias entre varios ésteres de esteroides anabólicos, como fue demostrado por Chaudry y Jamnes (1,2). Para poder entender el trabajo de ellos, es primeramente necesario considerar los métodos por los cuales ellos obtuvieron los datos en los anabólicos y los efectos androgénicos de las drogas testeadas.

Estos científicos no estan usando aquellos terminos de la misma manera que muchos autores de fisicoculturismo hacen. El efecto de los anabólicos es medido por el aumento en peso del músculo “levator ani” del raton, y el efecto androgénico es medido por el aumento en peso de las vesículas seminales y de la próstata. Estas medidas no son perfectas como indicativo de valor de construccion de músculo para el fisicoculturista, ni para cualquier otro efecto colateral particular indeseable, excluyéndose, tal vez, el aumento de la próstata. A pesar de las limitaciones del método, este fue el criterio de ensayo disponible.

Fueron estudiados varios esteres de nandrolona, usando dosis únicas variadas, pero sólo los resultados de dosis única de 1 mg son indicados aquí. Los resultados son los siguientes:

*extrapolado de P del éster de butyrate
**coeficiente de relación de partición

El efecto anabólico fue encontrado como fue previsible de acuerdo con la ecuación:

log (efecto anabólico) = 7.33 log P - 0.636 log P2 -17.8

La precisión de las previsiones fue bastante alta (r=0,970) el valor de F, indicando la significación estadística de la ecuación, fue alto en 61. Así, el efecto anabólico observado de estas prodrogas de esteres de nandrolona fue considerado como altamente correlacionado con el coeficiente de partición.

Altos coeficientes de partición tambien fueron fuertemente correlacionados con la proporción elevada de andrógenos anabólicos.

También fue observado que los primeros y segundos picos del nivel de droga despues de la inyección eran previsibles a partir de P con buena precisión y alta significación.

¿Cómo pueden ser explicados los altos efectos anabólicos de los esteres de cadena larga?
Mientras que los autores no relatan esto en ninguno de los artículos citados, hay una simple explicación para el resultado observado. Cadenas largas de esteres de esteroides anabólicos no son mucho mas potentes de aquellos de cadena corta, pero de alguna manera son mas potentes. Inclusive en el estudio referido, en el ester de undecanoato se observó que fue 3,5 veces el efecto del propionato. ¿Por qué?
Há uma diferença em farmacocinetica (a duração do tempo da droga no corpo). Embora a mesma dose de 1 mg tenha sido ministrada em cada caso, ou está presente no soro do animal numa concentração relativamente alta, durante um período relativamente curto para os esteres de cadeia mais curta, ou em mais baixa concentração durante um tempo mais longo para os esteres de cadeia mais longa. Esta diferença pode ser bastante grande: o ester de undecanoato pode ser predito para ter uma meia-vida 36 vezes mais longa do que a do ester de propionato.
Hay una diferencia farmacocinética (la duración del tiempo de la droga en el cuerpo). Así y todo la misma dosis de 1 mg haya sido suministrada en cada caso, presente en el animal en una concentración relativamente alta durante un periodo relativamente corto para los esteres de cadena corta, o en bajas concentraciones durante un tiempo mas largo para los esteres de cadena larga. Esta diferencia puede ser bastante grande: el ester de undecanoato puede hacerse de tal manera que tenga una vida media 36 veces mas larga que la del propionato.
Com a maioria das drogas a resposta não é proporcional à dose, mas para o logarítimo da dose. Assumindo que a dose está na média eficaz, tomar ¼ de dose não dá só ¼ do resultado, mas metade do resultado.
Como la mayoria de las drogas la respuesta no es proporcional a la dosis, sino al logaritmo de la dosis. Asumiendo que la dosis está dentro de la media eficaz, tomar ¼ de dosis no da ¼ del resultado, sino la mitad.

Desde éste ángulo, si el propionato de nandrolona hubiese sido dado en 36 dosis divididas en la misma duración de tiempo que estaba el undecanoato de nandrolona en el sistema, en una forma de testear la farmacocinética, el individuo tendría que esperar 1/6 del resultado de cada dosis individual antes de contabilizar diferencias de peso molecular. La respuesta acumulativa sería 36 veces 1/6, o seis veces el resultado observado en una dosis grande. Si entonces nosotros corregimos para el mas bajo peso molecular del ester de propionato, que libera mas nandrolona por mg que el ester de undecanoato, preveeríamos 3,3 veces mas respuesta que con una dosis grande. En la realidad, la respuesta observada en el ester de undecanoato era 3,5 veces que aquella del ester de propionato. Esta diferencia está dentro de el error experimental.

El cálculo que hice también está apoyado por pruebas experimentales ejecutadas por Vander Vies4. El estudio de él mostró que, cuando la dosis de nandrolona fue dividida en inyecciones pequeñas frecuentes en un patrón de imitación de la farmacocinética de los esteres, el efecto anabólico quedó identico a aquel de los ésteres.

Así, la farmacocinética, el logaritmo de la dosis/curva de respuesta, y diferencias de peso molecular son suficientes para fundamentar las diferencias observadas en los efectos anabólicos entre diferentes ésteres de un esteroide anabólico, o entre un ester y la droga patrón.

Esto esta de acuerdo con mi observación que el efecto anabólico de los esteres de testosterona es igual, mientras cada uno sea administrado con razonable frecuencia, por lo menos una vez por cada vida media, y preferentemente dos veces. Por ejemplo, si el propionato de testosterona que resulta en una cantidad determinada de testosterona por semana es administrado diariamente, o por lo menos cada dos dias, dará resultados comparables al cipionato de testosterona administrado, por lo menos una vez por semana, y preferentemente dos veces por semana, para que rinda la misma cantidad de testosterona por semana.

¿Para qué se tienen en cuenta las diferencias de la relacion anabólico/androgénica, y qué significado tienen?

El coeficiente de partición es una información fundamental para determinar como una droga será distribuida en el cuerpo. La relación de solubilidad entre aceite y agua da buenas predicciones relativas a las relaciones de solubilidades en sangre y órganos específicos. Organos determinados, por ejemplo, el musculo “levator ani” vs. próstata pueden tener propiedades de solubilidad diferentes. Una droga mas lipofílica (con un alto coeficiente de partición) se distribuiría más en un órgano lipofílico elegido de que en uno menos lipofílico. Puede ser el caso en que los esteres de cadena larga se dividan preferentemente en músculo y menos en la piel y la próstata, pero esto no fue demostrado.

Si es éste el caso, sería necesario, para que los esteroides esterificados sean distribuidos a travez del cuerpo despues de la lenta liberación del aceite local depositado por la inyección, en lugar de tener sólo droga patrón liberada en el local de la inyeccion. Esto esta de acuerdo con los resultados del estudio de James K.C.3 que demuestra que los esteres son distribuidos en el cuerpo despues de la inyección.

No espero que las diferencias observadas en la distribución sean la razón primaria de la correlación anabólicos/androgénicos entre ésteres de esteroides diferentes. Hay otra posible explicación para las diferencias en esta correlación. En el mismo trabajo referido sobre la eficacia de los anabólicos como una función farmacocinética, Vander Vies demostró que, si la nandrolona es administrada con frecuentes padrones de dosis projectadas para dar el mismo nivel como fue visto con el fenilpropionato o el decanoato, la propia nandrolona dio las mismas relaciones de anabólicos/androgenicos con cada uno de sus esteres.

¿Qué aplicación se hace de esta información de la relación anabólico/androgénico en el fisicoculturismo femenino?

Manteniendo los niveles de andrógeno constantes y moderados da una correlacion anabolico/androgenica mayor que usando la misma cantidad de droga por semana, las fisicoculturistas femeninas son aconcejadas a usar esteres de accion larga, o si se utilizan los de corta acción, inyectar pequeñas dosis frecuentemente (dos veces por vida media). Y por la misma razón una determinada cantidad de esteroides orales por dia es mejor utilizarlos en dosis divididas que usarlos en una única dosis grande.

Esto probablemente es, porque los tejidos con características específicas del sexo poseen umbrales para la eficacia del andrógeno. Bajo el umbral, nada pasa, pero arriba, ocurre la diferenciacion celular. Así, mientras los niveles femeninos del andrógeno se mantengan aproximadamente 10% del de un macho, 10 años de niveles femeninos no haran crecer barba o cambio de voz comparados con 1 mes de niveles masculinos. El umbral simplemente es cruzado en los niveles mas altos.

Las fisicoculturistas femeninas harian bien evitando picos de nivel de andrógeno para no atravesar este umbral. Entonces, frecuentes y bajas dosis son mejores que picos con dosis altas intermitentes, y el concejo de usar 100 mg/semana de propionato de testosterona para evitar la virilización simplemente no tiene sentido (y en la practica, falla siempre)

Tendria que ser notorio que algunas mujeres sufrieron virilizacion con cualquier dosis de esteroide de anabolicos, asi y todo sea la dosis estandar.

¿Qué son las vidas medias de los diferentes ésteres?

Los esteres de cadena corta tienen vida media mas corta, por su coeficiente de particíon mas bajo. El cipionato de testosterona tiene una vida media de 8 dias (5), el ester de enantato tiene una vida media de 4 dias (6), el decanoato de nandrolona tiene una vida media de 8 dias (7). Estas figuras son aproximadas. La diferencia entre estos valores para el cipionato y el enantato incluye diferencia probablemente atribuible a las tecnicas de medicion. La diferencia actual no es mas dos dias.

En los ratones, donde la vida media de los esteres de esteroides anabolicos es semejante a la de los humanos, pero un poco mas corta, las vidas medias del fenilpropionato, decanoato, y esteres de laureato son de 1, 5, y 10 dias respectivamente (3). La misma tendencia sería esperada en el ser humano.

La vida media esta relacionada con el logaritmo del coeficiente de partición, que esta linealmente relacionado a cuan larga sea la cadena de carbonos, con excepción el fenilpropionato que es un ester no comun. Esto fue demostrado por James (3) para el formato de esteres de valerato de testosterona en los ratones. La vida media del propionato de testosterona es de aproximadamente 4 dias, y cada carbono sumado o restado (de la cadena) cambia la vida media en aproximadamente 1,5 dias.

¿Cómo los ésteres son producidos, y los esteres pueden ser hechos de prohormonas?

El metodo mas conveniente de sistesis de esteres es la reaccion del esteroide un una mezcla de 2:1 de piridina y del anhidrido del ester deseado: por ejemplo, anhidrido de propionio sería usado para hacer el ester del propionato. Una gran cantidad (por lo menos 10 veces) del anhidrido comparado con el esteroide sería necesario. La purificación se hace diluyendo por lo menos 10 partes de agua por cada parte de piridina, adicionando 1 parte de eter, decantando el agua despues de agitar, y entonces lavando con 10 partes de agua repetidamente en un embudo de separacion. Esto sería seguido preferentemente por recristalizacion o cromatografia para su purificacion.

Los esteres no pueden ser obtenidos de las prohormonas de diona, porque ellos carecen de un grupo OH. Los esteres pueden ser obtenidos del diol, pero la purificacion a traves de la recristalizacion probablemente no sea posible, porque el producto sería una mezcla de esteres 3a e 3ß, lo que podría rendir una mezcla oleosa o talves un sólido amorfo. Mas dificultades incluirian el hecho que para el diol, el material inicial de algunos fabricantes es considerablemente de menos pureza (>de 100%). Yo, personalmente no consideraria inyectar el producto de la reaccion anterior sin alguna purificacion adicional, ademas del lavado con agua. Una consideracion más seria es que, a traves de la esterificacion de la prohormona, se indica si alguien esta fabricando una sustancia controlada por el Agente Controlador de Drogas, la posesion o importacion constituye un crimen bastante serio. Entonces yo no puedo recomendar esteres industriales de prohormonas de diol, lo mencion en este articulo sólo a modo de mencionar como se pueden hacer y cuales son las dificultades.

¿Podemos hacer esteres de Estano, Dianabol, etc, para inyectar?

Mientras hay varios esteroides orales interesantes que, a primera vista, serían candidatos atrayentes para hacer esteres, realmente hay razones muy buenas para que ninguno de estos productos este disponible. Realmente, no hay absolutamente ningun 17 alkilatados en el mercado.

Primero, ellos serían dificiles de sintetizar. El grupo 17-metil que trabaja para bloquear la reaccion de enzimas del hígado con la molecula de esteroide también impedirá la reaccion con el esteroide.

También está el hecho de que un 17-metil también bloquearía enzimas en el cuerpo por la hidrolisis, removiendo el ester que sería necesario como resultante del esteroide activo.

De esta manera no espero que ud vea esteres de estano, dianabol, o cualquier otro 17-alkilatados en el mercado, y no recomiendo que cualquiera intente su fabricacion. Ellos probablemente serían inócuos, o si tuvieran alguna actividad sería muy baja.

Referencias:

  1. Chaudry, M.A.Q.; o James, K.C.; al de et. J. Pharm. Pharmac., 1976, 28, 882-885
  2. Chaudry, M.A.Q.; o James, K.C. J. Med. Chem., 1974, 17, 157-161
  3. James, K.C.; Nicholls, P.J.; Roberts M. J. Pharm. Pharmac., 1969, 21, 24-27
  4. van der Vies, J. Acta Endocrinologica., 1985, 271, 38-44
  5. Convenção Norte Americana de Farmacopeia, USP DI,: Informação sobre drogas para o Profissional de Saúde, 1993, 108. Rand McNally, Taunton, Mass.
  6. Weinbauer, G.F.; Jackwerth, B.et al. Acta Endocrinol. Copenh., 1990, 122, 432-42
  7. Belkien, L.; Schurmeyer, T.; et al . J. Steroid Biochem., 1985, 22, 623-629